Kegunaan Tablet Coating

Apa saja kegunaan penyalutan tablet (tablet coating)? Berikut adalah berbagai tujuan tablet coating disertai beberapa contoh produk yang disalut dan alasan penyalutannya.

TUJUAN
Tujuan tablet coating secara garis besar ada 3, yakni:
1) Meningkatkan akseptabilitas
2) Meningkatkan stabilitas saat disimpan (storage stability)
3) Untk pengaturan pelepasan obat (controlled release)

Akseptabilitas
1. Estetis (color, shape)
Tablet salut memiliki penampilan yang lebih baik daripada tablet biasa dengan warna yang tajam dan indah. Alasan ini saja bisa jadi sudah cukup untuk menyalut tablet. Penampilan yang berbeda dan menarik akan memberi kesan eksklusif dan elegan pada suatu produk.

Khusus tablet salut gula, bentuk tanpa sudut (rounded) yang diperoleh dengan penyalutan tidak dapat dicapai hanya dengan mesin cetak. Dengan bentuk ini, suatu produk akan tampil cukup berbeda dengan tablet kebanyakan.

2. Menutupi rasa kurang enak pada sediaan (taste); memberikan rasa manis pada sediaan (khusus salut gula)
Terutama untuk sediaan bagi anak-anak, rasa pahit walaupun hanya sesaat akan mengurangi kepatuhan untuk meminum obat. Tablet salut dapat menutupi rasa pahit tersebut sehingga meningkatkan akseptabilitas obat oleh pasien.

3. Kemudahan untuk ditelan (swallowability).
Dengan salut gula, dapat diperoleh sediaan yang lebih halus sehingga lebih mudah ditelan. Kemudahan untuk ditelan penting terutama untuk tablet berukuran besar.

Stabilitas pada penyimpanan
Melindungi sediaan pada saat disimpan dari:
1. Oksidasi
2. Kelembaban, atau
3. Cahaya matahari

Pengaturan pelepasan obat
1. Enteric-coated: Melindungi sediaan dari asam lambung

2. Enteric-coated: Mencegah pelepasan obat pada lambung yang dapat
mengiritasi lambung

Contohnya adalah berbagai sediaan Enteric-coated NSAIDs: aspirin, diclofenac, naproxen

3. Enteric-Coated: Mencegah pelepasan obat pada lambung yang dapat menyebabkan efek samping berupa gangguan GIT seperti: nausea, vomiting, diarrhea, bloating, GI upset, abdominal pain.

4. Memperpanjang durasi pelepasan obat untuk obat-obat yang efek farmakologinya diharapkan cukup lama (prolonged action).

CONTOH PRODUK
Beberapa contoh produk salut dan tujuan penyalutan:
1. Stop Cold
Produsen: Daria Varia
Zat Aktif: Paracetamol, CTM, Pseudoephedrine HCl, GG
Jenis coating: Sugar-coated
Tujuan:
– Estetis
– Kemudahan untuk ditelan

2. Enervon-C
Produsen: Daria Varia
Zat Aktif: Vitamin C, Vitamin B Complex
Jenis coating: Sugar-coated
Tujuan:
– Estetis
– Kemudalan untuk ditelan
– Storage stability

Catatan: Kebanyakan multivitamin berukuran besar, sehingga kemudahan untuk ditelan menjadi cukup penting

3. Somac
Produsen: Pfizer
Zat Aktif: Pantoprazole
Jenis coating: Enteric-coated
Tujuan:
– Melindungi sediaan dari asam lambung

4. Videx EC
Produsen: Bristol-Myers Squibb / Barr
Zat Aktif: Didanosine
Jenis coating: Enteric-coated (Capsule containing enteric-coated beadlets)
Tujuan:
– Mencegah pelepasan obat pada lambung yang dapat menyebabkan gangguan GIT

5. Champix
Produsen: Pfizer
Zat Aktif: Varenicline
Jenis coating: Film-coated dengan antioksidan
Tujuan:
– Storage stability
– Prolonged action

Champix

Gambar dari sini

Konsep Geometric Dilution

Geometric Dilution, teknik yang khas dalam peracikan (compounding) obat, yang juga dapat diaplikasikan pada manufaktur obat skala industri akan dibahas dalam tulisan ini yang meliputi definisi, tujuan, penurunan rumus, dan algoritma.

Definisi
Pertama-tama kita lihat ‘definisi’ umum dari Geometic Dilution (selanjutnya disebut Geo. Dil.), dikutip dari Mosby’s Review for the Pharmacy Technician Certification Exam 2nd Ed. (di sini):

“technique used in mixing two ingredients of unequal quantities, where one begins with the smallest quantity and adds an equal quantity of the ingredient having the larger amount; process continues until all of the ingredients are used”

Penjelasan di atas memang merupakan penjabaran teknik Geo. Dil. dalam peracikan obat yang banyak dipahami dan dilakukan farmasis, namun sebenarnya bukanlah definisi formal dari Geo. Dil. itu sendiri. Perhatikan dalam istilah “Geometric Dilution” tidak disyaratkan bahwa jumlah zat yang akan dicampur harus sama (rasio 1:1). Yang disyaratkan adalah bahwa proses ‘pengenceran‘ kadar zat aktif tersebut dilakukan secara geometrik. Definisi di atas lebih menjabarkan binary Geometric Dilution, sebuah metode yang sayangnya tidak selalu merupakan praktek terbaik, bahkan dalam bidang peracikan itu sendiri.

Istilah tersebut lebih tepatnya didefinisikan sebagai:
“Dilutions which concentrations are geometric series”
(pencampuran berulang dengan kadar-kadar di tiap tahapnya membentuk baris ukur).

Jadi Geo. Dil. adalah jenis pencampuran berulang yang spesial; rasio pengencerannya (dilution-fold/dilution ratio) konstan di tiap tahap. Praktek mixing berulang dengan rasio zat aktif : eksipien yang berbeda-beda bukanlah Geo. Dil.

Untuk menyegarkan ingatan tentang baris dan deret, berikut ini contoh baris dan deret hitung (arithmetic):

Baris hitung: 1, 2, 3, 4, …
Deret hitung: 1 + 2 + 3 + 4, …

Dan berikut ini contoh baris dan deret ukur (geometric):
Baris ukur: 1, 3, 9, 27, …
Deret ukur: 1 + 3 + 9 + 27, …

Sekilas di atas disebutkan, Geo. Dil. 1:1 bukan selalu merupakan metode terbaik. Untuk jumlah zat aktif yang cukup kecil, teknik Geo. Dil. 1:1 tidak praktis karena membutuhkan total waktu pengerjaan yang lama. Tergantung rasio eksipien:zat aktif, rasio 2:1 hingga 4:1 bisa jadi lebih praktis daripada rasio 1:1.

Pada skala industri, untuk obat-obat dengan jumlah zat aktif kecil, teknik Geo. Dil. 1:1 bahkan tidak mungkin diterapkan sama sekali karena membutuhkan jumlah proses mixing yang sedemikian banyak, dan sebagai konsekuensi, membutuhkan banyak mesin mixer dengan kapasitas yang berbeda-beda.

Mungkin ada yang terpikir tentang hubungan Geo. Dil. dengan pengenceran berulang larutan pada pembuatan seri larutan baku, atau yang biasa disebut pengenceran berseri. Pengenceran berseri merupakan sub-tipe Geo. Dil. yang spesial. Spesial, karena hanya sebagian (-kecil) hasil pengenceran suatu tahap yang digunakan untuk tahap pengenceran berikutnya.

Serial dilution: Special kind of geometric dilution which use part of previous dilution as input for the next dilution, therefore has same procedures at each dilution steps

Tujuan

Tujuan semua jenis pencampuran bertahap bahan solid, termasuk Geo. Dil., adalah untuk menghomogenkan dua atau lebih bahan secara lebih efisien (waktu).

Purpose – to homogenize more efficiently

Tujuan pencampuran bertahap bahan liquid berbeda-beda tergantung kasusnya. Untuk melarutkan bahan padat dengan kelarutan yang cukup besar namun dengan laju kelarutan rendah, metode Geo. Dil. yang serupa dengan Geo. Dil. untuk bahan padat dapat dilakukan dengan tujuan yang sama: “to homogenize more efficiently”. Pencampuran bertahap bahan-bahan cair yang memperhatikan urutan, umumnya bertujuan untuk menghindari pengendapan karena perubahan komposisi pelarut secara tiba-tiba. Pada serial dilution, tujuannya jelas: untuk mendapatkan satu seri larutan.

Penurunan Rumus

Terkait rumus matematik, jumlah tahap Geo. Dil. merupakan nilai pangkat terbesar dari persamaan matematiknya, jadi terkait dengan tipe persamaan eksponensial:

1-step → linear
Two-steps → quadratic
Three-steps →cubic
Four-steps → quartic

Untuk skala industri, penentuan nilai rasio diperlukan untuk menentukan jumlah eksipien yang diperlukan pada berbagai tahap untuk ‘mengencerkan’ zat aktif. Dengan jumlah zat aktif dan eksipien diketahui, rasio dapat dihitung dengan rumus di bawah.

Jika:
r= dilution ratio
R_TOT = total weight : active weight
R_EXP = total excipient : active weight

maka untuk Geo. Dil. 2 tahap:

1 + r + (1 + r).r = R_TOT
1 + r + r + r² = R_TOT
1 + 2r + r² = R_TOT

karena R_TOT = 1 + R_EXP

maka r² + 2r = R_EXP

untuk Geo. Dil. 2 tahap:
1 + r + (1 + r).r + (1 + r).r² = R_TOT
1 + r + r + r² + r² + r³ = R_TOT
1 + 2r + 2r² + r³ = R_TOT
karena R_TOT = 1 + R_EXP
maka r³ +  2r² + 2r = R_EXP

dari rumus Geo. Dil. dua dan tiga tahap terlihat pola yang jika dilanjutkan ke Geo. Dil. empat tahap dan lima tahap sebagai berikut:

r² + 2r = R_EXP
r³ + 2r² + 2r = R_EXP
r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r = R_EXP
r⁵ + 2r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r = R_EXP
atau
r² + 2r + 1 = R_TOT
r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT
r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT
r⁵ + 2r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT

Notasi Sigma:
n
∑ (1 + r).rⁿ = R_TOT
n=0

Algoritma

Mungkin algoritma komputasi tidak penah diperlukan dalam praktek. Setidaknya tahap-tahap pencampuran dapat terlihat lebih jelas dengan pola algoritma.

Jika:

Ans: berat hasil pencampuran sementara (pada tahap tertentu) per berat zat aktif

Maka:

r= dilution ratio
Ans = 1

For i = 1 to <dilution steps>
Ans = Ans + Ans * r
Next

Aplikasi dan Perhitungan Geometric Dilution pada Skala Industri

Teman-teman farmasis tentunya tidak asing lagi dengan istilah Geometric Dilution (selanjutnya disebut Geo. Dil.). Dalam peracikan obat, Geo. Dil. merupakan metode pencampur-rataan satu atau lebih bahan obat yang jumlahnya sangat kecil dengan satu atau lebih bahan obat lain yang jumlahnya jauh lebih besar.

Tulisan ini akan membahas aplikasi prinsip Geo. Dil. pada pembuatan sediaan solid skala industri, asumsi yang mendasarinya, dan rumus siap-pakai, termasuk contoh perhitungan dengan spreadsheet (Ms. Excel, OpenOffice Math, dll).  Supaya lengkap, terdapat tulisan yang membahas definisi, tujuan, penurunan rumus, dan algoritma Geo. Dil.

Geo. Dil. dalam Skala Industri

Pada skala industri, tahap yang menggunakan prinsip Geo. Dil. adalah tahap pencampuran bahan yang jumlahnya kecil, yang seringkali berada di awal keseluruhan proses produksi. Pada skala peracikan,  jika ada bahan yang jumlahnya kecil, hampir pasti bahan itu merupakan zat aktif dengan dosis kecil, atau pewarna. Pada skala industri, selain zat aktif atau pewarna, kadang dalam formula terdapat pengawet yang jumlahnya juga kecil. Pelincir, walaupun jumlahnya sedikit, dalam prakteknya pencampurannya tidak dikendaki terjadi overmixing sehingga prinsip Geo. Dil. tidak digunakan pada pencampuran pelincir.

Jika pada skala peracikan seringkali keseluruhan tahapan Geo. Dil. dapat dilakukan pada satu mortir (kadang jika selisih ukuran bahan terlalu besar, butuh dua ukuran mortir),  maka sebaliknya pada skala industri seringkali Geo. Dil. membutuhkan dua mixer dengan ukuran berbeda (walaupun kadang bisa dilakukan dalam satu mixer, tergantung model mixer). Ini disebabkan karena pada teknik pencampuran manual dengan stamper, dead space dapat dihindari karena peracik dapat mendeteksi adanya dead space dan menyesuaikan kecepatan, gaya, dan/atau arah putar untuk mencampur bahan pada dead space tersebut. Pada mixer, jika bahan terlalu sedikit dibanding kapasitas mixer, bisa terjadi dead space yang tidak dapat ditangani.

Asumsi

Asumsi aplikasi Geo. Dil. Pada skala industri adalah:

Tiap tahap mixing dapat mencapai tingkat homogenitas bahan yang dicampur (yang jumlahnya diperoleh dari perhitungan Geo. Dil.) yang kurang-lebih sama, dengan waktu proses yang kurang-lebih sama. Jika salah satu dari dua syarat asumsi di atas tidak dipenuhi, maka diperlukan validasi tingkat homogenitas, dan kemudian dilakukan penyesuaian perhitungan untuk mengoptimalkan waktu proses. Dengan penyesuaian perhitungan ini, proses mixing bertahap tidak lagi merupakan Geo. Dil.

Rumus

Dalam rumus ini bahan yang jumlahnya kecil sehingga perlu dihomogenkan dengan Geo. Dil. dianggap bahan aktif. Sehingga, pengawet yang akan dihomogenkan secara Geo. Dil. pada rumus ini pun dianggap active.

Pada Geo. Dil., rasio eksipien : bahan aktif pada tiap tahap, atau dilution ratio (r), secara rumus selalu sama pada tiap tahap. Dengan rumus dibawah, nilai r dapat dihitung sehingga besar eksipien per tahap dapat ditentukan juga.

Jika:

r= dilution ratio

RTOT = total weight : active(s) weight

REXP = total excipient : active(s) weight

Maka untuk Geo. Dil:

2 tahap → r² + 2r = R_EXP

3 tahap → r³ + 2r² + 2r = R_EXP

4 tahap → r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r = R_EXP

5 tahap → r⁵ + 2r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r = R_EXP

atau

2 tahap → r² + 2r + 1 = R_TOT

3 tahap → r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT

4 tahap → r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT

5 tahap → r⁵ + 2r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT

Dalam praktek, Geo. Dil. 3 tahap sangat jarang, dan Geo. Dil. 4 tahap hampir-hampir tidak ada, karena selain tidak praktis, sangat jarang ada sediaan dengan jumlah zat aktif yang teramat rendah hingga membutuhkan 4 tahap Geo. Dil. atau lebih.

Pertanyaannya, bagaimana kita menentukan jumlah tahapan mixing yang diperlukan? Apakah 2 tahap cukup? Hal ini tergantung dengan kemampuan mixer-mixer yang digunakan dalam menghomogenkan campuran. Jika dengan 2 tahap homogenitas masih sulit dicapai, atau homogenitas tercapai tapi dengan waktu proses yang sangat lama, maka mixing 3 tahap layak diperhitungkan.

Urutan Bahan yang Dicampur

Dalam praktek, tentu jumlah eksipien tidak hanya 1 jenis, dan jumlah zat aktif mungkin juga lebih dari 1. Mengenai bahan mana yang dicampur dulu, prinsip pemilihannya adalah:

1). Simpelnya mengikuti prinsip Geo. Dil pada peracikan: masukkan bahan yang paling sedikit dulu, lalu yang lebih banyak, lalu yang lebih banyak lagi, dst. hingga jumlah bahan aktif dan eksipien kira-kira sama dengan jumlah pada perhitungan untuk tahap tersebut.

2). Untuk urutan penambahan eksipien, sebaiknya selain memperhitungkan jumlah bahan, eksipien yang pertama kali dimixing dengan zat aktif sebaiknya eksipien yang mudah terdispersi (halus, tidak lembab, tidak menggumpal).

3). Perlu diperhatikan juga karena bahan aktif sebagian besar akan dilingkupi eksipien yang dimixing pertama, perbedaan eksipien mixing pertama mungkin bisa menyebabkan perbedaan profil disolusi.

Contoh Perhitungan dengan Spreadsheet

Pertama-tama tentukan jumlah tahapan yang dikehendaki. Sebaiknya awali perhitungan dengan jumlah tahap = 2. Jika nilai rasio terlalu besar (sehingga mesin mixer tidak mampu menghomogenkan campuran dengan baik), tingkatkan jumlah tahapan. Untuk sebagian besar formula, 2 tahapan mixing sudah memadai.

Untuk contoh perhitungan pada screenshot di bawah, mixing dilakukan sebanyak 3 tahap. Rumus yang digunakan pada cell B5 adalah:

r³ + 2r² + 2r = R_EXP

Cell B1 dan B2 merupakan cell isian. Cell B5 berisi rumus Geo. Dil. Seluruh rumus cell pada kolom B tertulis di kolom C; isikan sesuai gambar. Terhadap cell B4 dan B5 dilakukan perhitungan dengan Goal Seek (Goal Seek merupakan fitur yang dimiliki sebagian besar spreadsheet, temasuk Ms. Excel dan OO Math; lebih lanjut tentang Goal Seek klik di sini).

Ikuti pengisian Dialog Box sesuai gambar. Sebagai hasil perhitungan adalah nilai rasio dan jumlah eksipien di semua tahap. Pada row ke-9, fungsi SUM hanya untuk mengecek apakah jumlah eksipien terbagi sama dengan jumlah eksipien total. Lakukan modifikasi format dan rumus untuk jumlah tahap ≠ 3.

Pengisian Dialog Box Goal Seek

Goal Seek selesai dijalankan