Aplikasi dan Perhitungan Geometric Dilution pada Skala Industri

Teman-teman farmasis tentunya tidak asing lagi dengan istilah Geometric Dilution (selanjutnya disebut Geo. Dil.). Dalam peracikan obat, Geo. Dil. merupakan metode pencampur-rataan satu atau lebih bahan obat yang jumlahnya sangat kecil dengan satu atau lebih bahan obat lain yang jumlahnya jauh lebih besar.

Tulisan ini akan membahas aplikasi prinsip Geo. Dil. pada pembuatan sediaan solid skala industri, asumsi yang mendasarinya, dan rumus siap-pakai, termasuk contoh perhitungan dengan spreadsheet (Ms. Excel, OpenOffice Math, dll).  Supaya lengkap, terdapat tulisan yang membahas definisi, tujuan, penurunan rumus, dan algoritma Geo. Dil.

Geo. Dil. dalam Skala Industri

Pada skala industri, tahap yang menggunakan prinsip Geo. Dil. adalah tahap pencampuran bahan yang jumlahnya kecil, yang seringkali berada di awal keseluruhan proses produksi. Pada skala peracikan,  jika ada bahan yang jumlahnya kecil, hampir pasti bahan itu merupakan zat aktif dengan dosis kecil, atau pewarna. Pada skala industri, selain zat aktif atau pewarna, kadang dalam formula terdapat pengawet yang jumlahnya juga kecil. Pelincir, walaupun jumlahnya sedikit, dalam prakteknya pencampurannya tidak dikendaki terjadi overmixing sehingga prinsip Geo. Dil. tidak digunakan pada pencampuran pelincir.

Jika pada skala peracikan seringkali keseluruhan tahapan Geo. Dil. dapat dilakukan pada satu mortir (kadang jika selisih ukuran bahan terlalu besar, butuh dua ukuran mortir),  maka sebaliknya pada skala industri seringkali Geo. Dil. membutuhkan dua mixer dengan ukuran berbeda (walaupun kadang bisa dilakukan dalam satu mixer, tergantung model mixer). Ini disebabkan karena pada teknik pencampuran manual dengan stamper, dead space dapat dihindari karena peracik dapat mendeteksi adanya dead space dan menyesuaikan kecepatan, gaya, dan/atau arah putar untuk mencampur bahan pada dead space tersebut. Pada mixer, jika bahan terlalu sedikit dibanding kapasitas mixer, bisa terjadi dead space yang tidak dapat ditangani.

Asumsi

Asumsi aplikasi Geo. Dil. Pada skala industri adalah:

Tiap tahap mixing dapat mencapai tingkat homogenitas bahan yang dicampur (yang jumlahnya diperoleh dari perhitungan Geo. Dil.) yang kurang-lebih sama, dengan waktu proses yang kurang-lebih sama. Jika salah satu dari dua syarat asumsi di atas tidak dipenuhi, maka diperlukan validasi tingkat homogenitas, dan kemudian dilakukan penyesuaian perhitungan untuk mengoptimalkan waktu proses. Dengan penyesuaian perhitungan ini, proses mixing bertahap tidak lagi merupakan Geo. Dil.

Rumus

Dalam rumus ini bahan yang jumlahnya kecil sehingga perlu dihomogenkan dengan Geo. Dil. dianggap bahan aktif. Sehingga, pengawet yang akan dihomogenkan secara Geo. Dil. pada rumus ini pun dianggap active.

Pada Geo. Dil., rasio eksipien : bahan aktif pada tiap tahap, atau dilution ratio (r), secara rumus selalu sama pada tiap tahap. Dengan rumus dibawah, nilai r dapat dihitung sehingga besar eksipien per tahap dapat ditentukan juga.

Jika:

r= dilution ratio

RTOT = total weight : active(s) weight

REXP = total excipient : active(s) weight

Maka untuk Geo. Dil:

2 tahap → r² + 2r = R_EXP

3 tahap → r³ + 2r² + 2r = R_EXP

4 tahap → r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r = R_EXP

5 tahap → r⁵ + 2r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r = R_EXP

atau

2 tahap → r² + 2r + 1 = R_TOT

3 tahap → r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT

4 tahap → r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT

5 tahap → r⁵ + 2r⁴ + 2r³ + 2r² + 2r + 1 = R_TOT

Dalam praktek, Geo. Dil. 3 tahap sangat jarang, dan Geo. Dil. 4 tahap hampir-hampir tidak ada, karena selain tidak praktis, sangat jarang ada sediaan dengan jumlah zat aktif yang teramat rendah hingga membutuhkan 4 tahap Geo. Dil. atau lebih.

Pertanyaannya, bagaimana kita menentukan jumlah tahapan mixing yang diperlukan? Apakah 2 tahap cukup? Hal ini tergantung dengan kemampuan mixer-mixer yang digunakan dalam menghomogenkan campuran. Jika dengan 2 tahap homogenitas masih sulit dicapai, atau homogenitas tercapai tapi dengan waktu proses yang sangat lama, maka mixing 3 tahap layak diperhitungkan.

Urutan Bahan yang Dicampur

Dalam praktek, tentu jumlah eksipien tidak hanya 1 jenis, dan jumlah zat aktif mungkin juga lebih dari 1. Mengenai bahan mana yang dicampur dulu, prinsip pemilihannya adalah:

1). Simpelnya mengikuti prinsip Geo. Dil pada peracikan: masukkan bahan yang paling sedikit dulu, lalu yang lebih banyak, lalu yang lebih banyak lagi, dst. hingga jumlah bahan aktif dan eksipien kira-kira sama dengan jumlah pada perhitungan untuk tahap tersebut.

2). Untuk urutan penambahan eksipien, sebaiknya selain memperhitungkan jumlah bahan, eksipien yang pertama kali dimixing dengan zat aktif sebaiknya eksipien yang mudah terdispersi (halus, tidak lembab, tidak menggumpal).

3). Perlu diperhatikan juga karena bahan aktif sebagian besar akan dilingkupi eksipien yang dimixing pertama, perbedaan eksipien mixing pertama mungkin bisa menyebabkan perbedaan profil disolusi.

Contoh Perhitungan dengan Spreadsheet

Pertama-tama tentukan jumlah tahapan yang dikehendaki. Sebaiknya awali perhitungan dengan jumlah tahap = 2. Jika nilai rasio terlalu besar (sehingga mesin mixer tidak mampu menghomogenkan campuran dengan baik), tingkatkan jumlah tahapan. Untuk sebagian besar formula, 2 tahapan mixing sudah memadai.

Untuk contoh perhitungan pada screenshot di bawah, mixing dilakukan sebanyak 3 tahap. Rumus yang digunakan pada cell B5 adalah:

r³ + 2r² + 2r = R_EXP

Cell B1 dan B2 merupakan cell isian. Cell B5 berisi rumus Geo. Dil. Seluruh rumus cell pada kolom B tertulis di kolom C; isikan sesuai gambar. Terhadap cell B4 dan B5 dilakukan perhitungan dengan Goal Seek (Goal Seek merupakan fitur yang dimiliki sebagian besar spreadsheet, temasuk Ms. Excel dan OO Math; lebih lanjut tentang Goal Seek klik di sini).

Ikuti pengisian Dialog Box sesuai gambar. Sebagai hasil perhitungan adalah nilai rasio dan jumlah eksipien di semua tahap. Pada row ke-9, fungsi SUM hanya untuk mengecek apakah jumlah eksipien terbagi sama dengan jumlah eksipien total. Lakukan modifikasi format dan rumus untuk jumlah tahap ≠ 3.

Pengisian Dialog Box Goal Seek

Goal Seek selesai dijalankan